Ova retka dečja epilepsija takođe je jedan od najčešćih uzroka autizma povezanih sa mutacijom na jednom genu
Terapija zahteva redovno doziranje jer ne menja trajno DNK, već utiče na ekspresiju gena, pa su efikasnost i benefiti povezani s ponovnim davanjem leka
Epileptička encefalopatija (DEE) povezana sa SCN2A genom predstavlja redak i izuzetno težak poremećaj koji spaja učestale napade i zastoje u razvoju. Zbog mutacije na ovom genu, moždane ćelije postaju prekomerno razdražljive, što standardne lekove često čini nedovoljno delotvornim. Zato se nauka okreće rešenjima koja deluju na sam genetski uzrok.
SCN2A gen i njegove promene danas se uspešno ciljaju personalizovanim terapijama napravljenim za svakog pacijenta pojedinačno.
Ovi novi tretmani ublažavaju posledice koje DEE ostavlja na mozak, pa pacijenti doživljavaju drastično manje napada. Ovakav napredak uči nas da precizna medicina može da vrati osnovne životne funkcije i promeni tok teških bolesti.
Od genetske mutacije do terapije ukrojene za pojedinca
Poremećaj se razvija kada jedna mutacija utiče na gen SCN2A - alfa podjedinica natrijumovog naponski zavisnog kanala, koji reguliše kretanje jona natrijuma u neurone. Ove mutacije mogu da učine moždane ćelije abnormalno razdražljivim, doprinoseći nekontrolisanim napadima, kašnjenju u razvoju, autizmu, poteškoćama u kretanju i gastrointestinalnim problemima. Većina nastaje "de novo" odnosno nisu nasleđene od roditelja, što znači da se javljaju spontano.
Standardni lekovi protiv napada često pružaju ograničeno olakšanje i ne ispravljaju genetski mehanizam koji pokreće DEE povezan sa SCN2A. Međunarodna grupa predvođena Univerzitetom Kalifornije u San Dijegu i Institutom za genomsku medicinu „Rady Children's” stoga je razvila tretmane prilagođene specifičnoj SCN2A mutaciji koju nosi svako od dvoje dece.
Deca su imala devet i 14 godina kada su počela njihova odvojena „n-of-1” klinička ispitivanja, što znači da je svaki tretman bio dizajniran i procenjivan za jednu osobu. Tokom dve godine, oba pacijenta su doživela znatno smanjenje učestalosti napada, razvojna poboljšanja i malo neželjenih efekata.
Objavljene u časopisu Nature Medicine, studije pružaju mogući okvir za proširenje visoko personalizovanih tretmana van izolovanih slučajeva na veće grupe sa sličnim genetskim profilima.
Prilagođena terapija utišava jednu mutaciju
Ljudi nose dve kopije svakog gena, a SCN2A mutacije obično utiču samo na jednu kopiju. Istraživači su dizajnirali kratke sintetičke lance DNK poznate kao alel-selektivni antisense oligonucleotidi (ASO). Svaki ASO je prepoznavao bezopasni deo genetskog materijala koji se nalazi pored mutacije koja izaziva bolest kod tog deteta.
- Terapija je namerno dizajnirana da cilja individualnu genetsku dijagnozu pojedinca. ASO modifikuje genetsku ekspresiju i to koji se proteini izražavaju - rekla je glavni istraživač Olivija Kim-Mekmanus, vanredni profesor neuronauka na Medicinskom fakultetu UC San Dijego, direktorka Preciznog terapijskog neuro-interventnog programa „Rady” u Dečjoj bolnici „Rady” u San Dijegu i klinički istraživač i lekar-naučnik na Institutu za genomsku medicinu „Rady Children's”.
Lekari su primenjivali ASO direktno u spinalnu tečnost dok su deca bila pod anestezijom. Tretman je potisnuo aktivnost mutirane kopije SCN2A, dok je neometanu kopiju ostavio da funkcioniše normalno.
Napadi opadaju kako se razvoj poboljšava
Svako dete je primalo novu dozu na svakih dva do tri meseca i služilo je kao sopstvena kontrola. Istraživači su upoređivali učestalost napada, upotrebu lekova, razvoj i ponašanje pre i posle tretmana. Nakon dve godine, rezultati su uključivali:
- Smanjenje učestalosti napada: Devetogodišnji pacijent, koji je prethodno imao napade skoro svakog dana, imao je smanjenje učestalosti napada za 26 odsto. Pacijent od 14 godina imao je smanjenje učestalosti napada od 90 odsto i na kraju je doživeo periode dana bez napada.
- Smanjeno opterećenje lekovima: Oba deteta su smanjila ili prekinula upotrebu nekih svojih lekova protiv napada.
- Razvojni napredak: Oba deteta su se poboljšala u jeziku, motoričkim sposobnostima, senzornoj obradi i adaptivnom ponašanju, dok su se ponašanja povezana sa autizmom smanjila.
- U dobi od 15 godina, stariji pacijent je prohodao samostalno po prvi put.
- Druge zdravstvene koristi: Dugotrajni gastrointestinalni problemi starijeg pacijenta su se poboljšali, smanjujući potrebu za lekovima.
- Bezbednost: Istraživači nisu prijavili nikakve ozbiljne sporedne efekte niti neželjene događaje povezane sa ASO.
Rutinska laboratorijska testiranja, elektrokardiogrami (EKG) i elektroencefalogrami (EEG) ostali su stabilni.
- Videli smo promene na svim poljima, što pokazuje da ciljanje korenskog genetskog uzroka može proizvesti merljivo poboljšanje - rekla je Kim-Mekmanus za Sci Tech Daily.
Prednosti zavise od ponovljenog doziranja
Tretman menja način na koji se gen izražava, umesto da trajno prepisuje genetski kod, tako da su redovne doze neophodne. Tokom ispitivanja, stariji pacijent je počeo da gubi deo svoje sposobnosti da samostalno hoda kako se približavao sledeći zakazani tretman. Uz odobrenje FDA, istraživači su skratili interval između doza.
- Od tada on samostalno hoda. Kada zaista razmišljamo o preciznoj terapiji na personalizovan način, ne možete dobiti personalizovanije od ovoga - rekla je Kim-Mekmanus.
Model za personalizovanu genetsku medicinu
Kim-Mekmanus je upozorila da tretmani ostaju istraživački. Uprkos tome, studije pokazuju kako individualna genetska dijagnoza može brzo da se prevede u personalizovanu terapiju. Isti pristup bi potencijalno mogao da ubrza razvoj tretmana za druga neurološka stanja uzrokovana mutacijama na jednom genu.
- To je kao naučno-fantastična ideja, poput Zvezdanih staza, i to je bio pogled koji sam dobijala kada sam tek počinjala ovo. Ali sada kada smo na drugoj strani i pokazujemo bezbednost i efikasnost, ideja se širi izvan akademske zajednice na farmaceutsku i biotehnološku industriju i ima veliki uticaj - rekla je Kim-Mekmanus.
